A história da química peptídica sintética não é uma narrativa contínua de progresso incremental, mas uma série de pontos de inflexão técnicos discretos, cada um dos quais expandiu a complexidade estrutural dos alvos peptídicos acessíveis e habilitou o atual pipeline de terapêuticos peptídicos aprovados — uma classe que gera agora mais de 50 bilhões de dólares anuais em receitas farmacêuticas.

Fundação: química em solução de Fischer e o ligação peptídica (1901–1930s)

A identificação da ligação peptídica por Emil Fischer (1901) e a síntese subsequente de cadeias polipeptídicas mediante ativação carboxílica estabeleceram o arcabouço conceitual para a química peptídica sintética. O período entreguerras viu melhorias incrementais na química de grupos protetores (grupo carbobenzilóxi por Bergmann e Zervas, 1932).

Du Vigneaud e o primeiro peptídeo bioativo sintético (1953)

A síntese total da ocitocina (Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH₂, PM 1.007 Da) por Vincent du Vigneaud em 1953 — Prêmio Nobel de Química em 1955 — marcou a primeira demonstração de que um hormônio peptídico biologicamente ativo poderia ser reproduzido quimicamente com atividade completa. Isso confirmou que a sequência primária sozinha determina a atividade biológica.

A revolução SPPS de Merrifield (1963)

A introdução da síntese peptídica em fase sólida (SPPS) por R. Bruce Merrifield em 1963 (Prêmio Nobel de Química, 1984) mudou fundamentalmente a acessibilidade dos peptídeos sintéticos. O desenvolvimento posterior da química Fmoc/tBu por Carpino e Han (1972) forneceu proteção N-terminal lábil em base compatível com desproteção de cadeia lateral lábil em ácido. Os sintetizadores automatizados modernos executam ciclos de acoplamento em 10–30 minutos por resíduo.

De ferramentas de pesquisa a terapêuticos aprovados: agonistas de GLP-1 (1980–2023)

A exenatida (Byetta, FDA 2005), a liraglutida (Victoza, FDA 2010) com conjugação de ácido graxo para ligação à albumina (t½ ~13 h), a semaglutida (Ozempic, FDA 2017; Wegovy, FDA 2021) com t½ de ~165 h, e a tirzepatida (Mounjaro, FDA 2022) demonstrando redução média de 22,5% do peso corporal (SURMOUNT-1, N=2.539, p<0,001) representam a evolução deste campo. Todos os produtos são exclusivamente para uso em pesquisa e laboratório. Não para consumo humano não supervisionado.